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從1968年第一個(gè)限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、到1985年聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)的發(fā)明，再到2013年 CRISPR 基因編輯技術(shù)的應(yīng)用，生物技術(shù)的每一個(gè)突破性發(fā)現(xiàn)都進(jìn)一步提高了我們操縱 DNA，乃至調(diào)控生命藍(lán)圖的能力。特別是 CRISPR 基因編輯技術(shù)的成功應(yīng)用，讓我們能以前所未有的效率對(duì)活細(xì)胞和個(gè)體進(jìn)行全面的基因編輯，也讓我們能夠治療之前無能為力的遺傳疾病。

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基因編輯技術(shù)在細(xì)胞核基因組的編輯中取得了輝煌的成績(jī)，但是在線粒體基因組編輯中卻滯后很多。線粒體（mitochondrion）是細(xì)胞的“能量工廠”，線粒體內(nèi)有一套獨(dú)立于細(xì)胞核的遺傳物質(zhì)——線粒體DNA（mtDNA），人類線粒體 DNA 的長(zhǎng)度為16569bp，擁有37個(gè)基因，編碼13種蛋白，這些蛋白都參與細(xì)胞的能量代謝。

由于線粒體在能量穩(wěn)態(tài)中的重要作用，線粒體 DNA 中的點(diǎn)突變就可導(dǎo)致發(fā)育障礙、神經(jīng)肌肉疾病、癌癥進(jìn)展等等多種嚴(yán)重疾病。目前 線粒體 DNA 中有90個(gè)已知的致病點(diǎn)突變，約5000人中就有1人患病。

然而，由于靶向線粒體的遞送方法的限制，使得現(xiàn)有的基因組編輯工具難以應(yīng)用，例如基于 CRISPR 的基因編輯工具，因?yàn)?gRNA 無法有效導(dǎo)入線粒體，導(dǎo)致其無法編輯線粒體 DNA。

此外，因?yàn)槿狈€粒體基因編輯工具，也導(dǎo)致了現(xiàn)在非常缺乏研究線粒體 DNA 突變的動(dòng)物模型，這極大地限制了對(duì)線粒體遺傳病的研究和治療。

因此，開發(fā)針對(duì)線粒體 DNA 的基因編輯工具一直是線粒體遺傳學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)期目標(biāo)。在線粒體 DNA 中精確誘導(dǎo)堿基突變，有助于解釋這些突變?cè)诎l(fā)病機(jī)制中的作用，也可作為相應(yīng)的治療方法。

2022年4月25日，韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院金鎮(zhèn)秀（Jin-Soo Kim）團(tuán)隊(duì)在 Cell 發(fā)表了題為：Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型線粒體堿基編輯平臺(tái)——轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物連接的脫氨酶（TALED），首次實(shí)現(xiàn)了在線粒體中進(jìn)行 A to G 的堿基轉(zhuǎn)換，為基因編輯補(bǔ)上了最后一塊缺失的拼圖。大大擴(kuò)展了當(dāng)前對(duì)線粒體基因編輯的范圍，不僅可以用于建立線粒體疾病模型，還可以用來治療線粒體遺傳疾病。

對(duì)線粒體 DNA 進(jìn)行可靠的基因編輯，是現(xiàn)代基因組工程最后未完全攻破的堡壘之一，世界上許多優(yōu)秀的科學(xué)家多年來一直致力于解決這個(gè)難題。

2020年8月，劉如謙團(tuán)隊(duì)在 Nature 發(fā)表論文，他開發(fā)了一種不依賴 CRISPR 的堿基編輯器——DdCBE，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)線粒體 DNA 的精準(zhǔn)編輯，為研究線粒體遺傳病和治療線粒體遺傳病帶來了前所未有的工具。
但這一工具也有其局限性，只能對(duì)線粒體 DNA 進(jìn)行 C-to-T 轉(zhuǎn)換，實(shí)際上，只能高效地進(jìn)行 TC to TT 轉(zhuǎn)換，這意味著該工具只能編輯現(xiàn)在已知的90個(gè)線粒體 DNA 點(diǎn)突變中的9個(gè)，對(duì)其他90%的線粒體 DNA 點(diǎn)突變無能為力。

2022年4月4日，劉如謙團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表論文，對(duì)其兩年前開發(fā)的線粒體堿基編輯器 DdCBE 進(jìn)行了重要升級(jí)，提高了編輯效率和序列編輯范圍，能對(duì)TC、AC、CC位點(diǎn)進(jìn)行更高效的編輯。

但仍未實(shí)現(xiàn)線粒體 DNA 中 A to G 的轉(zhuǎn)換。

在這篇 Cell 論文中，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一個(gè)名為 TALED 的新型線粒體基因編輯平臺(tái)，可以實(shí)現(xiàn)線粒體 DNA 的 A-to-G 轉(zhuǎn)換。值得注意的是，僅在人類線粒體 DNA 中進(jìn)行 A to G 轉(zhuǎn)換就可以糾正90個(gè)已知線粒體點(diǎn)突變中的39個(gè)（43%）。TALED 極大地?cái)U(kuò)展了線粒體基因編輯的范圍，不僅可以用于建立線粒體疾病模型，還可以用來治療線粒體遺傳疾病。

研究團(tuán)隊(duì)通過融合三個(gè)不同組分創(chuàng)建出了 TALED，第一個(gè)組分是轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE），它能夠靶向 DNA 序列；第二個(gè)組分是 TadA8e，這是一種促進(jìn) A to G 轉(zhuǎn)換的腺嘌呤脫氨酶；第三個(gè)組分是 DddAtox，這是一種胞嘧啶脫氨酶，它使 TadA8e 更容易接近 DNA。

TadA8e 此前被認(rèn)為是一種只對(duì)單鏈 DNA 具有特異性的脫氨酶，因此沒人想要使用它來進(jìn)行基因編輯，但這項(xiàng)研究顯示，TadA8e 能夠在具有雙鏈 DNA 的線粒體中進(jìn)行 A to G 轉(zhuǎn)換。

該研究的通訊作者金鎮(zhèn)秀（Jin-Soo Kim）表示：正是這種跳出框框的思維方式真正幫助我們發(fā)明了 TALED。 DddAtox 能夠瞬時(shí)打開雙鏈 DNA，這個(gè)轉(zhuǎn)瞬即逝的時(shí)間窗口，足以使超速效酶 TadA8e 快速進(jìn)行 A to G 轉(zhuǎn)換，編輯效率高達(dá)49%。此外，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了能夠同時(shí)進(jìn)行 A-to-G 和 C-to-T 轉(zhuǎn)換以及僅 A-to-G 轉(zhuǎn)換的編輯工具。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了該工具的安全性，他們發(fā)現(xiàn) TALED 既沒有細(xì)胞毒性，也不會(huì)導(dǎo)致線粒體 DNA 不穩(wěn)定。此外，沒有對(duì)細(xì)胞核 DNA 造成不良脫靶編輯，mtDNA 中的脫靶編輯也很少。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，接下來的目標(biāo)是提高 TALED 的編輯效率和特異性，為最終在胚胎、胎兒、嬰兒或成年患者中編輯引起疾病的線粒體基因突變鋪平道路。此外，研究團(tuán)隊(duì)還在開發(fā)適用于植物葉綠體 DNA 中 A to G 轉(zhuǎn)換的 TALED，用來改善植物的光合作用效率。

撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

論文鏈接：

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00389-0

2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-2477-4

3.https://www.nature.com/articles/s41587-022-01256-8

關(guān)鍵詞： Cell補(bǔ)齊基因編輯最后缺口 開啟線粒體基因