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細(xì)胞死亡調(diào)控系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生疾病。

5月19日，《細(xì)胞-報告》在線發(fā)表了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員章海兵團隊的研究成果，該研究揭示小鼠RIPK3蛋白突變可導(dǎo)致RIPK1-RIPK3相互作用缺失，從而抑制體內(nèi)、外細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在FADD敲除小鼠模型中，RIPK3蛋白突變還會導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征。章海兵表示，這為相關(guān)疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在靶點。

神奇的蛋白讓細(xì)胞又死又活

自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征是一種以淋巴細(xì)胞增生為特征的自身免疫疾病。該疾病的發(fā)病原因是淋巴細(xì)胞的死亡通路被阻斷，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的發(fā)育穩(wěn)態(tài)被破壞，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大、淋巴瘤以及其它自身免疫疾病的發(fā)生。

章海兵解釋，當(dāng)機體正常的細(xì)胞凋亡和程序性壞死均被破壞時，這種疾病便會發(fā)生。

細(xì)胞程序性壞死是一種新型的細(xì)胞炎性死亡方式，以胞質(zhì)內(nèi)蛋白形成壞死小體，細(xì)胞膜形成孔破裂釋放內(nèi)容物為主要特征。壞死小體主要由受體相互作用蛋白激酶1和3(RIPK1、RIPK3)組成，RIPK1與RIPK3通過功能域RHIM形成多聚蛋白復(fù)合體。目前RIPK3蛋白RHIM功能域的生理功能和作用機制尚不清楚。

章海兵團隊通過體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，過表達人源和鼠源的RIPK3蛋白能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，通過突變RIPK3蛋白RHIM功能域上的重要位點，不僅能阻止RIPK1/RIPK3蛋白多聚體的出現(xiàn)，也可以阻止細(xì)胞凋亡和細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。

因此，體外實驗結(jié)果表明該突變位點能調(diào)控RIPK3蛋白的RHIM功能域，從而影響細(xì)胞死亡功能。“也就是說，該人源和鼠源位點都可以破壞RHIM介導(dǎo)的RIPK3多聚引起細(xì)胞死亡的功能。”章海兵告訴《中國科學(xué)報》。

小鼠存活但卻患病了

為研究RIPK3蛋白RHIM功能域的體內(nèi)功能，研究人員通過CRISPR-Cas9構(gòu)建了特定點突變的小鼠模型。免疫共沉淀實驗顯示，點突變后的RIPK3蛋白不能與RIPK1發(fā)生相互作用。

為進一步證實該點突變抑制細(xì)胞壞死的作用，研究人員在FADD基因敲除小鼠模型中引入該突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)胚胎致死的小鼠活了下來，并且活到了成年。

章海兵解釋，F(xiàn)ADD敲除小鼠在胚胎發(fā)育的10天左右時，會因過度細(xì)胞壞死而胚胎死亡。而RIPK3的點突變可以挽救FADD敲除導(dǎo)致的小鼠胚胎致死并存活到成年。“這證明，RIPK3蛋白RHIM功能域在體內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死中起關(guān)鍵作用”。

值得注意的是，本應(yīng)胚胎死亡的FADD敲除小鼠雖然因RIPK3點突變活下來了，但卻患有系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生。有趣的是，在FADD敲除小鼠的基礎(chǔ)上，與敲除RIPK3基因相比，RIPK3點突變小鼠的疾病更嚴(yán)重了。

“換句話說，F(xiàn)ADD敲除基礎(chǔ)上，RIPK3點突變蛋白能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進小鼠系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生疾病。”章海兵推測，這可能提示，RIPK3觸發(fā)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)是依賴于RIPK3的蛋白骨架，而不依賴于點突變。“因此，RIPK3點突變后，蛋白骨架還在，炎癥反應(yīng)仍會發(fā)生，疾病表現(xiàn)更為嚴(yán)重。”

兩種蛋白仍有“料”可挖

此外，在以上實驗基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，進一步敲除RIPK1則可以緩解系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生。

這表明RIPK3的RHIM功能結(jié)構(gòu)域不僅在介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死信號通路中具有關(guān)鍵作用，而且通過與RIPK1的相互作用，該功能域可調(diào)控淋巴細(xì)胞發(fā)育及免疫穩(wěn)態(tài)。“這為治療相關(guān)自身免疫性疾病提供了理論基礎(chǔ)和新的靶點。”章海兵表示。

RIPK3不僅介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死，同時也介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。對此，中科院上海巴斯德研究所研究員王海坤對《中國科學(xué)報》表示，該研究通過構(gòu)建不同于之前報道的RIPK3蛋白RHIM結(jié)構(gòu)域突變小鼠，揭示了RIPK3的RHIM結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞死亡及系統(tǒng)性淋巴細(xì)胞增生疾病中的作用。

“這也為該領(lǐng)域進一步研究關(guān)鍵分子RIPK3不同結(jié)構(gòu)域的生物學(xué)意義，提供了新的動物模型。”王海坤說。

接下來，章海兵研究團隊將繼續(xù)研究RIPK3的點突變和RIPK1的相互作用，探索其調(diào)控細(xì)胞死亡信號通路的作用機制和炎癥機制。